Det pågår en hätsk debatt i medicinska tidskrifter mellan de som menar att evidensen för trombolys vid stroke är övertygande och de som menar att det inte alls är självklart att behandlingen gör mer nytta än skada. Dan Sandberg, ST-läkare i akutsjukvård på St Görans sjukhus, reder ut bakgrunden till kontroversen.

Det piper i sökaren. Strokesköterskan från neurologavdelningen står snart i dörröppningen. Ett strokelarm är på väg in. Du släpper det du har för händerna och stegar iväg mot akutrummet. Sjusköterskan Anna berättar vad hon vet medan hon byter pappret på britsen: 73-årig man som för knappt två timmar sedan plötsligt blev svag i höger arm och fick svårt att tala. Patienten rullas in. Du bekräftar anamnesen under ditt akuta omhändertagande. Denna gång verkar det faktiskt röra sig om akut stroke utan kontraindikationer för trombolys. Minuter senare granskar du DT-bilderna tillsammans med röntgenjouren. Inga tecken till blödning. Du är en modern läkare och strävar alltid efter att göra patienten delaktig i beslut som rör dess vård. Det är dags att informera honom om potentiella för- och nackdelar med trombolys, och sedan höra hur han ställer sig till behandlingen. Strokesköterskan har redan börjat förbereda infusionen. Vad säger du?

Under slutet av 80- och början av 90-talet publicerades flera stora och välgjorda randomiserade kontrollerade studier, med sammanlagt cirka 60000 deltagare, där man kunde fastslå betydande mortalitetsvinster med trombolys vid STEMI. Behandlingen revolutionerade omhändertagandet av dessa patienter. Intresse riktades snart mot patienterna med ischemisk stroke. I slutet av 1995 publicerades flera studier, bl a NINDS med några hundra deltagare. NINDS visade en tendens till, men ingen statistiskt signifikant förbättring inom 24 timmar för de som fått tPA, men ändå bättre funktionsnivå efter tre månader och behandlingen godkändes snart av det amerikanska läkemedelsverket FDA, medan det svenska Läkemedelsverkets godkännande dröjde till 2003. Nu hade vi, förutom den väldokumenterade nyttan av vård på stroke-enheter, ytterligare ett sätt att hjälpa dessa patienter! Metoden fick snabbt genomslag. Fler studier tillkom. Läkarstudenter drillades, allmänheten informerades och snabba vårdkedjor upprättades. Många läkare vittnade om nästan mirakulös symtomregress minuterna efter att behandlingen givits.

Med detta som bakgrund är det kanske med en lätt rebellisk känsla den svenska läkaren tar del av den välformulerade kritik som riktas mot det vetenskapliga underlaget för behandlingen i internationella tidskrifter och medicinska bloggar. Särskilt som debatten knappt gett något eko i svenska läkarfora. Av någon anledning verkar akutläkare vara särskilt skeptiska. För den intresserade bågnar nätet av debatter mellan välmeriterade förespråkare och kritiker, sammanställningar av evidensunderlaget etcetera. Då många kloka människor redan tagit sig an ämnet avstår jag här från djupdykningar och magplask. Den som vill veta mer kan kika på länkarna nedan. Men jag tänkte nämna några av de vanligaste invändningarna. Eftersom behandlingen vanligen anses okontroversiell i Sverige får förespråkarnas argument stå tillbaka.

Till att börja med kan man konstatera att de primära utfallsmåtten utfallit till alteplas fördel endast i två av tolv studier, och att två studier var tvungna att avbrytas i förtid på grund av skada eller utebliven effekt. (1, 2). Kritik har ofta riktats mot studiernas metodik och upplägg. Ett exempel är den banbrytande NINDS-studien som kritiserats för att ha haft för få deltagare, och vars kontrollgrupp hade svårare strokar (“allocation bias”) (3). Resultaten i studien har inte heller replikerats i fler studier med liknande upplägg, vilket ju anses vara god vetenskaplig sed. I flera fall har man använt sig av subjektiva utfallsmått med bristande interbedömarreliabilitet, till exempel modified Rankin scale (4). Många hade höga förhoppningar på att IST-3, den största och senast (2012) publicerade studien, skulle ge klara besked. Men det primära utfallsmåttet utföll inte till alteplas fördel, något författarna anklagats för att mörka för att istället rikta fokus mot ett positivt sekundärt utfallsmått, som man funnit genom att använda sig av statistisk bearbetning. Dessutom var studien “open label”, vilket innebär att behandlarna visste om patienten fått alteplas eller placebo. Detta kan ha medfört “observer bias”. Kritik har också riktats mot att läkemedelsindustrin varit involverad i flera studier, bland annat de två som utföll positivt. Det kan därför ha funnits risk för ”sponsorship bias” (5).

Jag har personligen självinsikt nog att inte ha någon åsikt vad gäller det vetenskapliga. Men är det inte intressant att det kan finnas så olika tolkningar av samma data, och att en behandling vården satsar så mycket resurser på kan vara så omtvistad? Vi som arbetar på akuten vet att strokelarmen sällan leder till trombolys men ofta tänjer på de begränsade ambulansresurserna och fördröjer handläggningen av andra patienter. Jag tror också att det finns en risk att mottagande läkare blir “biased” när larmet fått en tydlig etikett, vilket när det gäller strokelarm kanske är särskilt olyckligt då patienterna inte sällan visar sig ha helt andra sjukdomar. Att personal som är specialiserade mot just stroke ofta närvarar under larmen kan också tänkas påverka läkarens handläggning. Det är alltså inte helt orimligt att anta att det finns sekundära, negativa effekter av strokekedjan. Finns det studier som även tagit hänsyn till detta?

Debatten har kallats “the biggest, badest controversy in emergency medicine”. Läkarkåren är delad. I en omröstning på BMJ:s sida stödde 54% skeptikerna efter att ha tagit del av båda sidornas argument (3).

På SWEETs “thrombolysis – does it work” går ridån upp för en debatt mellan Kjell Asplund och Ken Milne. Kjell Asplund är en välkänd expert på strokeområdet och bland annat ordförande för kvalitetsregistret Riks-stroke. Ken Milne är kanadensisk akutläkare och docent vid University of Western Ontario. Han driver också en podcast om evidensbaserad akutsjukvård, The Skeptics Guide to Emergency Medicine (thesgm.com).

Så glöm nu en enkel akutläkar-frontsoldats tankar och se till att komma och lyssna på dem som kan detta på riktigt!

PS. Kommentera gärna nedan om du tycker att jag fått något om bakfoten!

Referenser

1. ATLANTIS-B,  JAMA 1999; 282: 2019-26
2. ATLANTIS-A, Stroke 2000; 31: 811-16 .
3. Do risks outweigh benefits in thrombolysis for stroke? BMJ 2013;347:f5215
4. Reliability of the modified Rankin Scale: a systematic review. Stroke. 2009 Oct;40(10):3393-5.
5. Pharmaceutical sponsorship bias influences thrombolytic literature in acute ischemic stroke. West J Emerg Med. 2011 Nov;12(4):435-41

Några länkar i bloggosfären:

emcrit.org – the tPA for Ischemic Stroke Debate (http://emcrit.org/podcasts/tpa-for-ischemic-stroke-debate/)

LITFL – Stroke thrombolysis (http://lifeinthefastlane.com/education/stroke-thrombolysis/)

LITFL – Why we should be very wary of using clot busting drugs to treat acute strokes (http://lifeinthefastlane.com/using-clot-busting-drugs-to-treat-acute-strokes/)

EmergencyMedicineIreland – Lytics in stroke (http://emergencymedicineireland.com/lytics-in-stroke/)

thennt.com – Thrombolytics for Acute Ischemic Stroke (http://www.thennt.com/nnt/thrombolytics-for-stroke/)